Амерички водени пут преко Панамског прелаза, који спаја Атлански и Тихи океан, отворен је проласком америчког брода Анцон, теретни и путнички брод.
Налет досељеника у Калифорнију и Орегон средином 19. века био је почетни подстицај америчке жеље за изградњом вештачког пловног пута преко Централне Америке. 1855. године Сједињене Државе довршавале су железничку пругу кроз Панамски прелаз (тада део Колумбије), подстичући разне странке да предложе планове за изградњу канала. Коначно, Колумбија је доделила права на изградњу канала Фердинанду де Лессепсу, француском предузетнику који је 1869. довршио Суески канал. Градња на каналу на нивоу мора започела је 1881., али је дошло до неадекватног планирања, болести међу радницима и финансијских проблема. Лессепс-ова компанија је банкротирала 1889. Три године касније, Пхилиппе-Јеан Бунау-Варилла, бивши главни инжењер радова на каналу и француски држављанин, стекао је имовину неисправне француске компаније.
Прелазом века, једино власништво исманског канала постало је императив Сједињеним Државама, које су на крају шпанско-америчког рата стекле прекоморску империју и тражиле способност да брзо померају ратне бродове и трговину између Атлантика и Тихог океана океани. 1902. амерички Конгрес одобрио је куповину француске компаније за канале (до склапања уговора с Колумбијом) и доделио средства за изградњу канала. 1903. године с Цолумбијом је потписан Хаи-Бунау Варилла споразум којим се САД одобрио коришћење територије у замену за финансијску надокнаду. Амерички Сенат ратификовао је споразум, али колумбијски Сенат, плашећи се губитка суверенитета, одбио је.
Као одговор, председник Тхеодоре Роосевелт дао је прећутно одобрење панамском покрету за независност, који је у великој мери конструисао Пхилиппе-Јеан Бунау-Варилла и његова каналска компанија. 3. новембра 1903., панаманска фракција издала је декларацију о независности од Колумбије. Железница под америчком вођом уклонила је своје возове са северног краја Колона и на тај начин колумбијске трупе послале да сруше побуну.Друге колумбијске снаге биле су обесхрабрене да марширају на Панаму доласком америчког ратног брода Насхвилле.
6. новембра САД су признале Панамску републику, а 18. новембра је са Панамом потписан Уговор Хаи-Бунау-Варилла којим је САД одобрио ексклузивно и трајно власништво над Панамским каналом. У замену је Панама добила девет милиона долара и ануитет од 250.000 долара, почевши од девет година касније. Споразум су преговарали амерички државни секретар Јохн Хаи и Бунау-Варилла, којима су била дата овлашћења за преговарање у име Панаме. Готово одмах, многи Панамци су овај споразум осудили као кршење новог националног суверенитета њихове земље.
Године 1906. амерички инжењери одлучили су се за изградњу закључаног канала, а наредне три године провели су у развоју грађевинских објеката и искорјењивању тропских болести у том подручју. 1909. године започела је сама градња. У једном од највећих грађевинских пројеката свих времена, амерички инжењери преселили су скоро 240 милиона кубичних метара земље и потрошили близу 400 милиона долара на изградњи канала дугог 40 километара (или дугачког 51 миљу, ако је продубљено морско дно на оба краја канал се узима у обзир). 15. августа 1914. године Панамски канал отворен је за саобраћај.
Касније је Панама потиснула да укине уговор Хаи-Бунау-Варилла, а 1977. амерички председник Јимми Цартер и панамски диктатор Омар Торријос потписали су уговор о преласку канала у Панаму до краја века. Мирни трансфер догодио се у подне 31. децембра 1999. године.
